Komoly szabályozás mellett készülnek a gyógyszerek
Szigorúan ellenőrzött pirulák
Fehér köpenyben, hajfogó sapkában, a cipőmön védő lábzsákkal lépek be a Richter Gedeon gyógyszergyár tablettázó részlegébe. Még előtte az öltözőben kezet is mosok, majd fertôtlenítem. A tisztaságra a gyárban különösen vigyáznak, minden szigorúan ellenőrzött és szabályozott, hisz másképp nem is lehetne garantálni az elkészült gyógyszerek minőségét.
Az egyik részlegben rozsdamentes acélhordókban állnak a porkeverékek, amelyek még további adalékanyagokkal együtt kerülnek a számítógép vezérelte automata keverőgépekbe. Egy másik részlegben már ebből a keverékből préseli egy szintén automata gép a tablettákat. A kész pirulák percenként ezrével potyognak a gyűjtőedényekbe. Kísérőimmel újabb részlegbe megyünk, itt már a gépsor a kiszerelést és a csomagolást végzi: befóliázza a tablettákat, amelyeket a betegtájékoztatóval együtt bedobozol, majd a gyógyszeres csomagokat összekötegeli és raklapra helyezi. Egyszerűnek hangzik, pedig a látszat ellenére igen összetett és hosszadalmas munka eredménye az a gyógyszer, amit a patikában megvásárolunk.
− A Richter Gedeon Nyrt. jelenleg Magyarországon kívül Lengyelországban, Romániában és Oroszországban folytat gyógyszergyártást. Mind a négy országban van gyógyszerkészítménygyártó üzeme − fejtette ki lapunknak Toma Gábor, a vállalat csoportszintű gyógyszergyártási igazgatója.
Mint elmondta, a gyógyszerkészítmény- gyártás több gyógyszerforma gyártását jelenti. Budapesten szilárd gyógyszerformákat készítenek, azaz tablettákat, kapszulákat, cukros drazsékat, emellett injekciókat és infúziókat, kenőcsöket és géleket is gyártanak. A romániai gyárban a szilárd készítményeken kívül oldatok, szuszpenziók készülnek, a lengyelországi és az oroszországi üzemek szilárd gyógyszerek gyártására alkalmasak.
A tavalyi évben mindenfajta készítményt beleszámítva közel 250 millió doboz gyógyszert állított elő a vállalatcsoport, aminek mintegy 80 százalékát tették ki a szilárd készítmények. Ez nem véletlen, hiszen a felhasznált gyógyszerek döntő része a szilárd készítmények csoportjába tartozik.
A Richter Gedeonnál a gyógyszer előállításának teljes folyamata történik, egészen a kezdetektől a legvégéig, azaz a kutatás, hatóanyag- és készítményfejlesztés, a hatóanyag- és készítménygyártás és a gyógyszerek forgalmazása is.
A Richter Gedeon egyaránt készít originális és generikus orvosságokat.
Originális és generikus készítmények
A kutatás és a fejlesztés tekintetében két fontos kategóriát kell elkülöníteni: az originális és a generikus gyógyszereket. Mint Toma Gábor kifejtette, originálisnak azokat az új hatóanyagokat tartalmazó termékeket nevezik, amelyeket a vállalat saját maga fejleszt ki egészen a kutatástól kezdve, azaz a hatóanyagot a cég fedezi fel, annak hatásosságát igazolja, többlépcsős klinikai vizsgálatokat végez, kifejleszti a készítményt és annak törzskönyvezése után mint újdonságot viszi piacra.
A generikus termékek a lejárt szabadalmú originális gyógyszereknek a minőségben megfelelő másolatai.
− A gyógyszer előállításának minden eleme, a kutatástól a gyártásig nagyon szigorúan szabályozott tevékenység. Minden egyes fázisának igen komoly feltételeknek kell megfelelnie, amit különböző hatóságok ellenőriznek – emelte ki az igazgató.
Már a készítményfejlesztést is nemzetközi előírások szabályozzák. Csak akkor lehet egykészítményt bejegyeztetni – szaknyelven mondva törzskönyveztetni −, ha megfelel a szigorú követelményeknek. Maga a fejlesztés többéves munkát jelent, miközben számos vizsgálatot végeznek, köztük klinikai vizsgálatokat is annak érdekében, hogy a gyógyszerről bebizonyítsák, hogy megfelel a vele szemben elvárt követelményeknek.
A generikus gyógyszerek esetében a hatóanyagnak ugyanolyan minőségűnek kell lennie, mint amit az eredeti készítmény tartalmaz. Ami a készítmény egyéb jellemzőit illeti, már valamelyest nagyobb a mozgástér, ám az alapvető minőségi követelmények tekintetében a generikus gyógyszernek meg kell felelnie az originális készítménynek.
Generikus gyógyszereknél kiemelten fontos követelmény a hatásossági megfelelőség. Ezt szakemberek úgynevezett egyenértékűségi vizsgálatokkal igazolják.
A gyógyszer veszélyes hulladéknak minősül, ezért csakis speciális, jogszabályban rögzített feltételek mellett szabad megsemmisíteni.
− A generikus gyógyszer csakis akkor kap helyettesíthetőségi státuszt, ha igazoltan ugyanolyan hatással rendelkezik, mint az originális termék bizonyos tűréshatárokon belül −hangsúlyozta Toma Gábor.
A készítményfejlesztés során történik a már ismert hatóanyagból a készítmény összetételének, a gyártás technológiájának kidolgozása. Komplex vizsgálatokkal kell igazolni azt, hogy az adott készítmény minden fizikai, kémiai, mikrobiológiai követelménynek megfelel, majd stabilitásvizsgálatokkal kell bizonyítani, hogy a minőségét megőrzi a lejárati idő végéig. Emellett klinikai vizsgálatokkal kell alátámasztani, hogy a generikus készítmény biológiailag egyenértékű, emberi szervezetben hasonlóan viselkedik, mint az originális, azaz a hatóanyag hasonló mennyiségben és sebességgel szívódik fel a szervezetben.
Amikor a fejlesztés elér abba a fázisba, hogy már elegendő adattal rendelkeznek a készítményről, akkor kerül sor a gyógyszer törzskönyveztetésére azokban az országokban, ahol azt forgalomba kívánják hozni. Ezután az adott országok hatóságai ellenőrzik, hogy a benyújtott dokumentumok alapján a készítmény megfelel-e a nemzetközi követelményeknek.
Csak maga a törzskönyveztetés másfélkét évig eltart.!
Amint a gyógyszert törzskönyvezték, indulhat a gyártása, amit éppúgy, mint a fejlesztést, nagyon szigorú előírások szabályozzák.
Nemzetközileg elfogadott követelményrendszer szabályozza a gyártás minden elemét, beleértve a felhasznált alapanyagokat, azok minősítését és raktározását, a feldolgozás körülményeit és dokumentálását, a használt berendezéseket. Ezen kívül még a gyártóknak meg kell felelniük biztonságtechnikai és környezetvédelmi előírásoknak is, amelyek egyrészt komoly kötelezettségeket rónak a gyógyszergyárakra, másrészt jelentősen megnövelik a gyártás költségeit.
A fejlesztés során minden felhasználandó anyagot, beleértve a segédanyagokat is, szigorúan meghatároznak. Ugyanez vonatkozik a késztermékre is. A gyártás különböző lépéseinél minőségi ellenőrzési pontok vannak, amelyeken a feldolgozás előtt, közben és a végén különböző szempontok alapján ellenőrzik az anyagokat. − Ez azt jelenti, hogy a felhasználásra váró alapanyagok csak akkor kerülhetnek be a gyártásba, ha a minőségellenőrzés alapján megfelelnek a specifikációnak. Az elkészült gyógyszer is csak akkor hagyhatja el a gyárat, ha a feldolgozás az előírások szerint történt és az előírt vizsgálatok alapján minősége a követelményeknek megfelel – sommázta az igazgató.
Nagyon fontos kihangsúlyozni a minőségbiztosítás szerepét. A gyógyszer előállításának folyamata minden részletre kiterjedő és átfogó minőségbiztosítási rendszert követel meg.
Összemérés, granulálás
Miután az ellenőrzésen az alapanyagok átmentek, akkor kerülhet sor az anyagok összemérésére, ami értelemszerűen igen szigorú receptúra alapján történik. Ezután következik az összemért anyagokból a gyógyszer előállítása.
− A gyógyszergyártásnál az egyik alapvető azonosító mennyiségi egység a gyártási tétel − magyarázta Toma Gábor. Ez alatt azt a mennyiséget értik, amennyit egyszerre dolgoznak fel és amely homogénnek tekinthető. Ez tabletták esetében a néhány százezertől a több millió darabig terjedhet. Minden egyes gyártási tételnek − amiből több ezer készül évente − megvan a saját dokumentációja, az úgynevezett gyártásellenőrző lapja, amin az összes műveleti lépéssel kapcsolatos követelmények fel vannak tűntetve, illetve rögzítve vannak a gyártás során ténylegesen alkalmazott mértékek. Ez a gyártási tétel szám van feltüntetve a patikában megvásárolt gyógyszerek dobozán. Ez alapján le lehet követni a készítmény teljes történetét, a gyártási folyamat minden egyes részletét egy akár száz oldalt is kitevő, mindenre kiterjedő dokumentáció alapján.
A komponensek lemérése után a következő lépés az alapanyagok megadott sorrendben való összekeverése, illetve szükség esetén a granulálása. Ez azt jelenti, hogy amennyiben az összetevők önmagukban nem préselhetők tablettává, a granulálás során egy vagy több segédanyag hozzáadásával a porokból olyan szemcsés anyagot készítenek, amelyek ekkor már megfelelően összepréselhetők a tablettázó gépeken.
Tablettázás
Az ezt követő műveleti lépés a tablettázás, vagyis a porkeverékből vagy a granulátumból egy nagy teljesítményű berendezés megadott nyomáson tablettákat présel. Ezek a gépek óránként 100−400 ezer tablettát állítanak elő.
Miközben a feldolgozás folyik, különböző pontokon gyártásközi ellenőrzést végeznek, amely az adott fázisterméknek a minőségét hivatott biztosítani. Ellenőriznek a granulálás végén, tablettázás közbeni mintavétellel pedig vizsgálják a tabletta különböző jellemzőit – mérik a tömegét, a szilárdságát és magasságát, illetve a hatóanyagtartalmat, s annak kioldódásának sebességét. Ezen kívül ellenőrzik az esetleges bomlástermékeket, illetve azt, hogy gyártás során nem szennyeződött-e a gyógyszer.
Kapszulák, filmtabletták és cukros drazsék
A tabletták bevonására − a filmtabletták és a cukros drazsék esetében − a préselés után kerül sor, ami szintén speciális berendezésekkel történik. Ez egy plusz műveleti lépés, aminek lehet csupán esztétikai, de akár funkcionális szerepe is, szolgálhatja például a hatóanyag késleltetett leadását.
Vannak olyan készítmények, amelyeknél a fentebb említett módon elkészített port, illetve granulátumot nem tablettává préselik, hanem kapszulákba töltik. Arányaiban jóval kevesebb kapszulát készítenek, mint tablettát, mert költségesebb az előállítása. Olyan esetekben szükséges mégis a kapszulázást választani, amikor például a préselés során károsodhatna a hatóanyag. A másik ok lehet az, ha az originális készítmény kapszulába volt töltve, akkor a generikust is abba teszik, mivel az a cél, hogy az új termék minél inkább hasonlítson az eredetire.
A végső fázis: kiszerelés, csomagolás
A következő lépés a kiszerelés, melynek során a gyógyszer elnyeri azt a végső formáját, amelyben a gyógyszertárakba kerül, onnan pedig a fogyasztókhoz. A Richter Gedeonnál a legnagyobb volumenű kiszerelési típus az úgynevezett bliszteres kiszerelés, ami ma a legelterjedtebb és a leggazdaságosabb. Ez az, amikor műanyag buborékokban vannak egyesével a tabletták alul befóliázva. A műanyag benyomásával és a hátoldalán lévő fólia kiszakításával szedhetők ki egyesével a tabletták, miközben a többi pirula továbbra is zárt, védett helyen marad. Ennek egyik változata a két alumínium fólia közé csomagolt kiszerelésű gyógyszer, amelyekkel egyre gyakrabban találkozhatunk.
Másik változat a műanyag fiolába kiszerelt készítmény, más szóval egy henger alakú műanyag edénykében vannak ömlesztve a tabletták.
Az, hogy melyik kiszerelési formát választják, a fejlesztés során dől el. Fontos szempont, hogy az adott készítmény „stabilitása” melyik kiszerelési típusban megfelelő. Ha egy gyógyszernek a stabilitása nem problémás, azaz jól ellenáll bizonyos körülményeknek, magasabb hőmérsékletnek, páratartalomnak, ott alkalmazhatnak kevésbé költséges kiszerelést.
A kiszerelés után az áru raktárba kerül, ahol átesik újabb minőségellenőrzési eljárásokon, végül innen kerül kereskedelmi forgalomba.
A filmbevonat egy nagyon vékony, a tabletta össztömegének sok esetben 1 százalékát is alig kitevő bevonat, amely olyan vékony, hogy a tablettára rápréselt logó is látható marad. A logó fontos funkciója az egyedi azonosíthatóság.
Ezerszínű tabletták
Mint az igazgató elmondta, a tabletta színének megválasztásában főként marketing és esztétikai szempontok döntenek. Vannak viszont olyan gyógyszerek is, amelyeknek különböző hatáserősségű változatai vannak, ezek esetében fontos lehet a tabletta színe, hiszen ez is jelzi a benne lévő hatóanyag dózisát.
A tabletta formáját a legritkább esetben határozza meg a benne lévő hatóanyag. Ez leginkább a szerint dől el, milyen formában könnyebb bevenni. Nagyobb méretű tablettákat emiatt formálnak például kapszula alakúra. A tabletta méretét elsősorban a hatóanyag-tartalom határozza meg. A kisdózisban hatékony anyag esetében a tabletta tömegét alapvetően az határozza meg, hogy a berendezések milyen legkisebb tömeget képesek kezelni. A tablettázógépeken ugyanis 50 milligrammnál kisebb tömegű tablettát már igen nehéz adagolni. A hatóanyagok mellé segédanyagokat is kell használni, ezek között dominálnak az úgynevezett töltőanyagok, amelyek a tabletta tömegének nagy részét adják, de adagolnak hozzá például a tabletta szétesését segítő anyagokat is, a granuláláshoz pedig kötőanyagot.
− Alkalmazási és gazdaságossági szempontok a minél kisebb tablettaméret elérését indokolják, ez csak akkor lehetséges azonban, ha a gyógyszer-technológiai lehetőségek ehhez adottak − foglalta össze Toma Gábor.
A különösen rossz íz, a keserűség elfedésére szolgál például a filmbevonat egyes tablettákon. Kapszulába is gyakran az ízfedés miatt töltik a gyógyszert. Ma már erre is odafigyelnek a gyógyszergyártók, azaz igyekeznek a nagyon kellemetlen ízt valamilyen formában fedni.
− A filmbevonás egyre inkább terjed a gyógyszeriparban − foglalta össze végezetül az igazgató, hozzátéve, hogy ha nincs is szükség ízfedésre, a filmbevonat esztétikusabb megjelenést kölcsönöz a tablettának, ami a gyártó cég számára egyfajta marketingelőnyt jelent.
Elérhetőség: http://www.richter.hu
Kovács Andrea